2008年，李毓芬參加了上海東方衛視舉辦的《我型我秀》綜藝比賽；同年，李毓芬又與徐熙媛、何潤東、黃曉明合作出演了根據內地作家明曉溪同名小說改編的都市言情劇《泡沫之夏》，李毓芬在劇中飾演了歐心雅；此外，李毓芬還與方炯鑌搭檔主演了愛情網絡劇《草食男vs肉食女之戀愛營養學》。
2010年，李毓芬與宋米秦、郭雪芙組成DreamGirls團體正式進軍歌壇。
2011年，李毓芬隨DreamGirls發行了首張團體EP《美夢當前》；隨后，李毓芬又與胡宇崴、樸信惠、邵翔合作主演了根據日本漫畫家x健二郎的同名漫畫改編的都市偶像劇《旋風管家》，李毓芬在劇中飾演了溫柔成熟的神秘女仆瑪莉亞；同年，李毓芬還在與邱澤、柯佳鰲⒗釓嫘窆餐主演的都市愛情劇《小資女孩向前沖》中飾演了美麗有心計的鄭凱兒。
2012年，李毓芬先是與蔡淑臻、路斯明、李維維合作出演了愛情偶像劇《半熟戀人》、；之后，李毓芬又與邱澤、賴雅妍、郭雪芙聯袂出演了都市愛情劇《螺絲小姐要出嫁》，李毓芬在劇中飾演了個性天真浪漫的鐘小可；同年12月，李毓芬又隨DreamGirls發行了第二張團體EP《Girl’stalk》，并主演了音樂微電影《DyingForLove》。
2013年，李毓芬先是與林佑威、張熙媛、楊晨聯袂主演了現代都市劇《濤女郎》，李毓芬在劇中飾演了為愛忍辱負重的女主角田心，而該劇在江蘇衛視播出后則取得了不俗的收視成績；之后，李毓芬又客串出演了根據同名韓劇改編的現代愛情劇《原來是美男》；同年12月，李毓芬所屬的女子團體DreamGirls發行了她們的首張團體專輯《美麗頭條》，專輯收錄了團體合唱曲《聽你說》，李毓芬的獨唱情歌《我跟她們不一樣》等十首歌曲。
2014年，李毓芬與炎亞綸搭檔主演了都市愛情劇《愛上兩個我》，李毓芬在劇中飾演了美麗不服輸的女主角陶樂思。
2015年，李毓芬與林佑威搭檔主演了科幻偶像劇《來自未來的史密特》。